11月4日，918博天堂CTO高凯博士 参与第16届 World ADC SAN DIEGO 大会，颁发了题为《Development of Robust and Scalable Bioconjugation Processes for Next-Generation ADCs》的主题演讲，结合918博天堂多多偶联药物项目服务经验，深刻解析平台技术改革赋能下一代ADC药物开发的创新战术，出格是对双载荷ADC有关内容进行了深度解读。
一、ADC 行业发展布景：百年靶向医治的迭代与突破
ADC（抗体偶联药物）的发展轨迹，是一部逾越百年的靶向医治创新史。早在1910年，Paul Ehrlich 便开创性地提出 "魔法子弹" 构思，为ADC药物的诞生奠定了理论基石。然而，受限于早期合成技术门槛高、脱靶效应难以节造、特异性抗原发现难题等诸多挑战，ADC行业在漫长的索求期中步履维艰。后续科学家们萦绕ADC合成工艺优化、安全性提升、脱靶风险降低及毒副作用节造等主题问题持续迭代技术，才推动行业迈入急剧发展的黄金时期。
截至目前，全球已有21款ADC药物成功获批上市，其中15款已在中国获批。这些上市药物中，无数选取IgG抗体、可裂解衔接子与MMAE载荷的经典组合，以半胱氨酸偶联为重要技术蹊径，DAR集中在 2~4之间，适应症覆盖白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌等多个癌种，成为肿瘤医治领域的沉要突破方向。
图源：918博天堂 16th World ADC SAN DIEGO 大会 主题汇报
全球ADC药物市场空间超千亿美元。凭据Frost&Sullivan预测，2032年全球ADC药物市场销售规模有望达到1151亿美元。截至目前，全球IND~上市阶段活跃抗体偶联物ADC项目370余个，其中中国企业原研项目250余个，全球有超过100个靶点处于临床钻研阶段。
数据起源：Insight数据库
在 "万物皆可偶联" 的技术海潮下，偶联药物已从传统 "抗体+毒素" 的二元框架，升级至 "新模态、新载荷、新载体" 的三维创新系统。新模态方面，RDC（放射免疫偶联物）、AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）、ISAC（免疫刺激抗体偶联物）等新型结构通过创新分子设计实现多元作用机造（MOA）的靶向医治；新载荷突破传统细胞毒素的局限，拓展至免疫调节、基因寡言、代谢抑造等多元职能领域，有效解决传统ADC的毒性节造与耐药性问题；新载体则涵盖双特异性抗体、幼型化抗体（如纳米抗体、scFv）、多肽等多维度类型，显著加强药物的靶向特异性与组织穿透性，为ADC药物的临床利用启发了更辽阔空间。
图源：918博天堂 16th World ADC SAN DIEGO 大会 主题汇报
二、双载荷ADC技术主题：分子设计与偶联战术的双沉突破
双载荷ADC技术作为下一代ADC的主题方向，通过在统一抗体分子上偶联两种拥有协同或互补作用的载荷，可能同使仉对肿瘤细胞的分歧靶点或信号通路，有效克服肿瘤异质性与耐药性，显著提升医治成效。双载荷ADC重要分为单元点偶联与双位点偶联两种技术蹊径：单元点双载荷ADC通过度支状衔接子（linker）设计，实现两种载荷在统一偶联位点的高效负载；双位点双载荷 ADC 则选取两种正交的偶联技术，在抗体的分歧位点（如糖基化位点、半胱氨酸位点、工程化半胱氨酸位点等）别离偶联两种载荷，常用技术组合蕴含半胱氨酸 / 赖氨酸偶联与糖偶联、非天然氨基酸偶联或酶法偶联等。
据医药魔方数据库统计，目前全球已有近50款双载荷ADC药物进入临床阶段或早期索求阶段，靶点布局集中于HER2、TROP2等成熟靶点，中国企业贡献了全球三分之一的研发管线。其中，康弘药业靶向TROP2的KH815与信达生物靶向CEA的IBI3020处于全球当先职位，均已进入临床I期，用于晚期实体瘤医治。此表，超10款双靶点双载荷ADC药物已启动早期研发，涵盖HER2双表位、EGFR+TROP2、B7-H3+DLL3、FRα+CDH6、EGFR+HER3、c-Met+EGFR、TROP2+nectin-4等多个创新靶点组合。除此之表，三载荷ADC也已进入索求阶段，ADC药物的多靶点、多机造协同医治时期在到来。
图为双载荷ADC靶点及研发阶段散布
双载荷ADC作为当下火热的新型ADC设计，918博天堂敏感捉拿到这一技术趋向，早在几年前便启动双载荷ADC技术研发，经过多年技术攻关，构建了拥有自主知识产权的主题技术系统，成为行业内少数可能实现双载荷ADC工艺规；⒌钠笠抵，为复杂ADC 药物的产业化提供了关键支持。
图源：918博天堂 16th World ADC SAN DIEGO 大会 主题汇报
（一）单元点双载荷 ADC：疏水性节造与纯化效能的双沉突破
单元点双载荷ADC的主题技术挑战在于linker设计导致的 payload-linker 疏水性加强，易引发偶联过程中出现沉淀荟萃，显著降低偶联效能。针对这一行业痛点，918博天堂通过创新的分子设计与偶联战术，形成了两套成熟的解决规划：
1、闯辗视设计角度，可对linker进行亲水性建饰刷新，例如：通过PEG建饰、聚肌酸建饰、糖基化建饰或 γ- 环糊精建饰等技术伎俩，在衔接子结构中引入亲水性基团，闯辗视层面改善其溶化性与亲水性。
2、通过参与助溶剂来提高Payload-linker水溶性918博天堂目前有在申请IP的平台“solubilizing enhancer”，可有效提升多种payload-linker的水溶性和偶联效能，同时保险偶联效能与产品均一性。
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随着ADC分子设计日益复杂，新型payload-linker常通过亲水性建饰（如PEG引入）改善溶化性，但这也给下游纯化带来新挑战：由于经建饰或较大分子量的payload-linker的特殊性质，导致传统超滤/渗滤（UF/DF）工艺的去除效能显著降落。对此，918博天堂开发了两项创新规划：
1、两步UF/DF工艺：第一步，选取含有机溶剂的缓冲液进行换液，再将有机溶剂换液去除；或使用918博天堂的"solubilizing enhancer" 进行换液，可进一步大幅提高去除效能，并降低成本。
2、活性炭过滤（ACF）技术：通过特异性吸附作用，可高效去除疏水性与亲水性两类 payload-linker，不受分子结构建饰影响，是复杂ADC纯化过程中稳重且宽泛通用的主题技术，可能高效地将残留payload-linker节造在的指标水平以下。
图源：918博天堂 16th World ADC SAN DIEGO 大会 主题汇报
（二）双位点双载荷 ADC：精准节造与高效分析的技术改革
双位点双载荷ADC的主题优势在于实现两种载荷的独立调控——既可矫捷调节每种载荷的DAR值，又能凭据临床需要矫捷组合载荷类型（如细胞毒性药物+免疫刺激剂、分歧机造细胞毒性药物等），最大化协同医治成效。以DAR 2+4双载荷ADC为例，使用该技术蹊径需通过度步偶联实现两种载荷的精准负载，导致中央产品与最终产品的DAR散布极为复杂，形成 DAR 0+0、0+2、0+4、1+0、1+2 等多种组合大局，传统 HPLC 检测步骤难以实现有效分离与正确定量。
图源：918博天堂 16th World ADC SAN DIEGO 大会 主题汇报
由于涉及多步偶联/纯化工序，双位点双载荷ADC中央体的质量节造对于保障下一步工序的正常进行尤为关键。需严格进行检测中央品的质量节造、工艺有关杂质和产品有关杂质去除成效的检测和确认。
针对这一技术难题，918博天堂选取基于液质联用（LC/MS）的强化分析步骤，凭借其高分辨率与高活络度个性，可能全面鉴定各类DAR的双载荷ADC并实现精确定量，为工艺开发与产品质量节造提供关键数据支持。
从技术性质来看，双载荷ADC的工艺开发必要在偶联战术、纯化技术与分析步骤三大主题环节实现共同突破，918博天堂通过一体化技术平台构建，成功解决了复杂双载荷ADC的规；鹗绿。
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三、技术创新与将来布局：AI 赋能+规；涞厮智
双载荷ADC技术自身是ADC领域高端技术的集大成者，将来ADC药物开发将出现多元化、智能化、高效化三大趋向918博天堂在双载荷ADC技术上的持续索求，不仅解决了当前行业的主题痛点，更通过前瞻布局与技术创新，为下一代ADC药物的发展指了然方向。
（一）AI 技术赋能：加快双载荷ADC研发过程
目前，AI工具已在ADC开发中重要利用于靶点发现、抗体人源化和优化、payload的活性和耐药性钻延注ADC的成药性钻研。例如，AI辅助分子设计能够利用 Alpha Fold 3 预测抗体的三维结构，分析潜在的偶联位点（如赖氨酸、半胱氨酸）的空间构象，评估位点特异性偶联的可行性等；通过 DrugEX v3 等工具，预测分歧载荷组合的协同效应与毒性风险，急剧筛选最优载荷组合。此表，还有Torch MD、Rosetta Gen FF-VS 等人为智能筛选平台，918博天堂正积极将AI技术利用于ADC的偶联及纯化工艺开发。
（二）规；霾篊FD技术驱动
双载荷ADC的规；霾娑陨璞秆⌒汀⒐ひ辗糯蟆⒊杀窘谠斓榷喑撂粽918博天堂基于多年ADC出产经验，对于双载荷ADC的出产也在索求新的蹊径，例如工艺放大技术引入推算流体力学（CFD）模型，来进一步实现双载荷ADC的工艺设计强化和工艺放大，以加快推动新型ADC分子的工艺开发流程。
CFD技术通过先进推算机与数值推算技术求解仿照流体流动过程，可精准仿照流体流动、传质传热等过程918博天堂已实现从尝试室介观档次流体混合到工厂级反映釜传质传热过程的系统钻研，通过CFD模型优化进料战术、偶联反映搅拌速度、UF/DF过程混合参数等关键工艺参数，实现了从幼试到出产的反映器参数尺度化，大幅降低了放大过程中的不确定性。同时，CFD技术可将介质混应功夫的推算了局可视化，正确仿照反映釜内各区域的混应功夫散布，为工艺放大的成功提供关键保险。
除工艺放大表，CFD技术还可宽泛利用于工厂工程技术改进。将来，918博天堂将持续加大对CFD技术的开发和利用，不仅对通常流动混合过程进行仿照，还将扩大至对混合过程耦合复杂反映过程仿照的钻研等，持续提升双载荷ADC规；霾男苡氩槐湫。
幼结
双载荷ADC的出现，并非单一的技术叠加，而是靶向医治理想的又一次深度改革。双载荷ADC将分子设计的复杂性提升到了新的高度，对CMC、毒理学评估和临床开发战术等提出了新的挑战，必要新机造毒素、多职能衔接子、位点特异性偶联技术的同步创新支持。临床层面，双载荷ADC正处于从概想验证向临床转化的关键逾越期。只管当前仍面对多沉技术与临床挑战，但凭借其在破解肿瘤异质性难题、克服耐药性瓶颈方面的怪异机造优势，该技术已展示出成为下一代ADC药物设计范式的巨大潜力。
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918博天堂是918博天堂医药集团（股票代码：002821.SZ/6821.HK）战术新兴业务，聚焦于生物药CDMO服务。凭借先进的技术平台以及丰硕的项目经验，为全球客户提供各类新型偶联药物、抗体和沉组蛋白药物等一站式CDMO解决规划，具备早期研发、工艺开发、毒理批次、临床批次和贸易化批次出产的端到端服务能力918博天堂致力于成为全球生物药客户值得信任的合作同伴，赋能全球生物医药创新，加快药品上市过程。更多信息，请接见：www.asymbio.com.cn
